神经云课堂︱SOD1：肌萎性侧索硬化症致病基因
The following article is from 赛业生物订阅号 Author Dr.Huang
来源︱赛业生物订阅号
撰文︱Dr.Huang
编辑︱杨彬伟
今天我们要讲的主角是肌萎性侧索硬化症致病基因SOD1。
（备注：标有√的意为赛业红鼠库有该种保存状态的小鼠）
一、SOD1基因研究概况
早在1993年，SOD1就被发现与肌萎性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）发病密切相关，是该疾病的重要致病基因，这也是第一个发现的ALS风险基因。此外，一些家族性的ALS中也存在该基因的突变，并且这些致病突变多发生在外显子上，从而导致SOD1编码蛋白的功能失常。另外，SOD1的一些突变也会造成其自身更容易发生类似Aβ的聚集，少数突变蛋白还能和朊病毒一样让同一细胞内的正常蛋白也变得更容易聚集，这些含有异常SOD1聚集的细胞还会和“丧尸”一样“感染”其他原本正常的细胞，使其胞内的SOD1也发生聚集。
SOD1蛋白只有154个氨基酸，分子量也只有16kd。但就是在这么一个小小的蛋白身上，2018年之前已经发现了超过180种包括点突变、无义突变、移码突变等多种突变体存在。经典的突变包括D90A、A4V以及G93A等。其中D90A突变虽然主要是以隐性致病的ALS致病基因存在，但也存在显性发病的情况；A4V突变则在美国ALS病患中较为常见，超过一半的美国SOD1突变的ALS患者都是这种突变；G93A值得一提的是该突变在小鼠模型中的应用非常广泛，而且针对该突变的模型也很好地模拟了该疾病的很多症状。
图1. SOD1基因及其结合蛋白。上方是能够调控SOD1表达相关分子的汇总
（图源：DOI: 10.3390/ijms19051345）
除了神经元自身的SOD1对其功能产生影响外，星形细胞也会释放突变的SOD1到运动神经元。从而加剧神经元钠离子通道的通透性，造成细胞内的硝基氧化损伤，同时也会因为APMAR受体的的失调造成神经元的过度活化进而损伤神经元功能和机体的运动能力。
图2. SOD1突变对星形细胞的影响
（DOI: 10.1177/1073858414561795）
二、SOD1基因在人体组织的表达
图3. 人和小鼠SOD1基因mRNA相对表达量。肝脏无疑是SOD1表达最高的器官；肾脏和肾上腺中SOD1的表达也明显高于平均值；有意思的是，在人类脑、结肠和十二指肠的表达数据中，SOD1的表达量都是高于平均值的，而小鼠的情况则正好相反；只有胎盘中SOD1的表达量出现小鼠高于自身平均值而人类低于自身平均值的状态（表达信息为归一化的相对值，即用原始RPKM除以所有组织平均RPKM，而非直接RPKM数据）。
（图源：NCBI）
基于ALS的家族性遗传基因数量是神经退行性疾病中最多的，所以其模型种类数量也非常庞大，但每个基因突变的频率或者说是家族数量都很少，赛业生物针对最常见的SOD1，tdp-43等已经开发了相应的疾病模型，而且针对ALS其他相关基因的模型也在持续开发中。
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本文完